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Guilhem Guirado intègre l'équipe première de l'USA Perpignan en 2006. Durant sa première saison, en 2006-2007, il joue 13 matchs de Top 14 et 4 matchs de H Cup en tant que remplaçant pour seulement 3 titularisations en championnat. Il doit en effet partager le poste avec les expérimentés Michel Konieck et Marius Tincu. Au fil des saisons, il prend sa place au sein de l'effectif du club. En 2009, il est le remplaçant de Marius Tincu lors de la finale victorieuse de championnat. L'année suivante, il est titulaire lors de la finale perdue contre l'ASM Clermont Auvergne.

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Il dispute son premier match en équipe de France le 9 mars 2008 contre l'équipe d'Italie, à la suite de la prise de fonction du trio d'entraîneurs Lièvremont-Ntamack-Retière.

Il est vice-champion du monde en 2011.

Il rejoint le RC Toulon à partir de la saison 2014-2015. Lors de sa première saison, il remporte la Champions Cup qui est le troisième sacre consécutif pour le club dans cette compétition.

Il est nommé capitaine de l'équipe de France par le nouveau sélectionneur Guy Novès, le 4 janvier 2016. En 2018, Jacques Brunel, manager de Guilhem Guirado de 2007 à 2011 à l'USA Perpignan, le confirme à ce poste lors de son arrivée à la tête du XV de France.

En 2018, lors du match contre l'Irlande du Tournoi des Six Nations, il effectue le plus grand nombre de plaquages en un match de l'histoire du tournoi (31 plaquages en tout).

Depuis le 7 janvier 2019, il est membre du comité directeur de Provale, le syndicat national des joueurs de rugby professionnels.

En 2019, Guilhem Guirado quitte le RC Toulon pour rejoindre le Montpellier Hérault rugby. Il signe un contrat de 3 ans, de 2019 à 2022. En novembre, lors de son premier match sous ses nouvelles couleurs, contre Toulon, son club précédent, il se blesse gravement après l'heure de jeu. Il souffre d'une rupture du biceps qui nécessite une opération et qui l'éloigne des terrains pendant environ cinq mois.

Durant la saison 2021-2022, son club, le MHR, termine à la deuxième place de la phase régulière et se qualifie donc pour les phases finales. Lors de la demi-finale, il est le talonneur titulaire et le MHR bat l'Union Bordeaux Bègles, se qualifiant ainsi pour la finale. Le 24 juin 2022, il est de nouveau titulaire lors de la finale du Top 14 et affronte victorieusement le Castres olympique (victoire 29 à 10). Il remporte ainsi son deuxième titre avec le club héraultais, après le Challenge européen en 2021. Il s'agit également du deuxième bouclier de Brennus remporté dans sa carrière, après celui de 2009 avec l'USAP. Cette saison 2021-2022, il a joué 19 matches toutes compétitions confondues et marque deux essais. Il est ensuite nommé dans l'équipe type de Top 14 de la saison.

Après son titre de champion de France 2022, il met un terme à sa carrière professionnelle, après seize ans d'activité, plus de 300 matchs en club et 74 sélections en équipe de France, dont de nombreuses en tant que capitaine Un jubilé en son honneur est organisé au stade Fondecave du Céret sportif de Céret le 27 août 2022 auquel participent nombre de ses anciens coéquipiers

Lors de l'élection partielle de mai 2023 pour renouveler 12 membres du comité directeur de la Fédération française de rugby, il intègre ce comité directeur en qualité de sportif de haut-niveau. Il est le seul candidat élu de la liste qui soutient l'équipe en place